赵金存教授团队与人工智能制药企业英矽智能（Insilico Medicine）等多方科研机构合作，开发出一种新型的广谱冠状病毒主蛋白酶（Mpro）不可逆共价抑制剂——ISM3312，对多种冠状病毒感染中显示出卓越的抗病毒效果和极佳的耐药性表现。相关论文“A novel, covalent broad-spectrum inhibitor targeting human coronavirus Mpro”于近日发表在《Nature Communications》。

AI赋能从“0”到“1”设计药物

ISM3312的诞生依赖于英矽智能自研的生成式AI平台Chemistry42，整合了40 多种分子生成与筛选模型，从海量的虚拟化合物中精准筛选出潜力候选药物。

该平台通过分子对接、药效团建模、合成可行性评估等模块，将一个基础骨架分子（4C-Ugi反应类似物）优化为具有临床潜力的新药候选化合物。ISM3312的开发流程涵盖了多轮的分子优化与ADMET特性测试，最终筛选出兼具高效、低毒、可口服、合成路线短等优势的临床前候选药物。

不可逆共价抑制冠状病毒Mpro

ISM3312针对的是冠状病毒生命周期中必不可少的Mpro，通过其α-氯氟乙酰胺（CFA）共价弹头与Mpro的催化残基C145形成共价键，实现不可逆抑制，从机制上阻断病毒复制。

结构解析表明，ISM3312的结合不仅高度稳定，还能规避多个常见的耐药突变位点，展现出广谱、高效、低耐药风险的优势。

广谱抗人冠状病毒活性

细胞及类器官实验结果表明，ISM3312对多种人类冠状病毒（SARS-CoV-2多个变异株、MERS-CoV、229E、OC43、NL63、HKU1）都展现出强效抗病毒能力，其EC50值显著优于Nirmatrelvir和Ensitrelvir。同时，ISM3312对P-糖蛋白（P-gp）外排机制不敏感，说明其临床给药无需与增强剂如利托那韦（Ritonavir）合用，减少药物间相互作用风险。

体内小鼠实验表明，ISM3312对SARS-CoV-2、MERS-CoV、229E、OC43、NL63冠状病毒显示出剂量依赖性的抑制病毒复制作用，保护作用良好。

低耐药风险，或可补足现有药物不足

对多个已知的Nirmatrelvir耐药突变体（F140A、E166A、E166V、L167F等）进行实验验证，ISM3312仍保有较强的抑制能力。更重要的是，在连续病毒传代筛选中，ISM3312诱导的突变多位于Mpro结构域外侧，表明其耐药压力较低，未来或可作为战略储备药物应对冠状病毒新变种。

ISM3312优异的广谱抗冠状病毒活性，且具备无需联合CYP3A4/P-gp抑制剂（如利托那韦，Ritonavir）使用的优势。目前，该化合物已完成I期临床试验，安全性与药代动力学特征初步明确。ISM3312 的研发为应对当前及未来可能出现的新型冠状病毒感染提供了有力的候选治疗方案，奠定了坚实的药物开发基础。

赵金存教授、肇静娴教授，广州国家实验室钟南山院士、陈新文研究员，英矽智能Alex Zhavoronkov 博士、任峰博士为本文的并列通讯作者。实验室孙静研究员、郭虎硕士，广州国家实验室杨琪博士，广州医科大学-中国科学院广州生物医药与健康研究院联合生命科学学院王东博士，英矽智能孙德恒博士、彭晶晶博士、丁小雨博士为本文的并列第一作者。

该研究得到国家重点研发计划项目、广州国家实验室重大项目、国家自然科学基金项目、广东省基础与应用基础研究基金、广州市基础研究计划基础与应用基础研究项目，广东省钟南山医学基金、111 项目的支持。