引言

在制药行业，开发和优化制造过程对于确保药品质量、提高生产效率和降低成本至关重要。过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）是实现这一目标的关键工具。PAT 是一种系统方法，用于设计、分析和控制制造过程，通过实时监测关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQA）和关键过程参数（Critical Process Parameters, CPP）来确保产品质量的一致性。本文将深入探讨 PAT 在制药开发中的应用，重点关注其在反应监测中的作用。

反应监测

过程分析技术是了解化学反应及其影响参数的最有价值的工具之一。反应混合物会随时间变化，并且可能含有瞬态物质，因此使用离线分析进行具有代表性的采样和分析具有挑战性。许多反应涉及多个阶段，并且在物理和化学上都不稳定。在这些情况下，每个阶段的原位分析可以为理解、优化和控制提供丰富的信息和机会，从而建立过程模型、操作空间和控制策略。

反应监测的重要性

API工艺中化学反应步骤的可重复性和稳健性受到许多不同变量的影响，包括原材料和工艺参数。反应步骤性能的可变性对原料药或中间体的质量和收率有重大潜在影响。因此，对化学反应的良好理解、监测和控制对于过程的有效运行至关重要。在传统的反应分析中，混合物以规定的时间间隔进行采样，然后通过通常基于色谱法的离线方法对样品进行操作和分析。这种方法虽然可以深入了解反应的概况，但不能提供实时概况。许多 PAT 技术适用于实时反应监测，选择合适的技术将取决于许多因素。

傅里叶变换红外光谱原位流动化学反应监测

中红外（MIR）光谱是用于监测化学反应的主要 PAT 技术，也是整个行业化学实验室的中流砥柱。采用原位分析方法监测反应条件的筛选和优化，确定反应稳态，并评估催化剂失活动力学，以加快流动化学工艺的发展。

在一个连续流动化学示例中，MIR 光谱使团队能够优化工艺和反应条件，并实时了解催化剂失活动力学，减少了整个工艺开发和放大时间，同时提高了对工艺的理解。MIR 趋势图与离线 HPLC 结果密切相关（图3和图4）。

FTIR 用于提高产品质量和提高批处理过程中的产量

在许多批处理过程中，中间步骤的产物不稳定，可以分解。在反应完成后，尽快将产物混合物推进到下一个化学步骤（即没有停留时间）可能很重要。实时或近乎实时测量对于反应控制至关重要。例如，在逐步反应中产生所需产物和不需要的对映异构体的过程，使用原位 FTIR 数据生成起始材料 A 曲线，而根据 HPLC 结果生成杂质 P′ 曲线，可以更有效地控制不需要的对映异构体的积累（图5）。

紫外-可见分光度

在监测反应完成情况时，避免潜在爆炸性反应混合物的暴露和处理尤为重要。例如，重氮盐产物在 ∼310 nm 处具有很强的吸光度带，可以用于监测反应的进展和完成（图6）。使用原位紫外-可见光谱法监测产品的形成，减少了工人接触产品的潜在风险，并最大限度地减少了与采样和离线测试相关的安全问题。

拉曼光谱在线监测非均相反应

拉曼光谱能够监测氧化反应等非均相反应。在一个案例中，开发了一种使用次氯酸钠进行氧化反应的工艺，反应介质为水性，起始原料和产物在反应过程中均不溶（浆料）。拉曼光谱的应用不仅能够实时监测反应进展，还能提供优化和控制反应的宝贵数据（图8）。

质谱

质谱（MS）是一种强大的工具，可以实时监测化学反应中的气相组分。例如，在胺脱保护步骤中形成的二氧化碳（CO₂），可以通过 MS 实时监测气相中的 CO₂ 水平，从而优化过程并控制杂质的形成（图9和图10）。

在线核磁共振波谱

在线核磁共振（NMR）波谱可以通过将反应混合物的连续再循环流从反应容器流向核磁共振来监测反应的进展。该技术的优点包括：NMR 固有的定量性质，无需样品分离或操作，以及原位结构表征。通过在线 NMR 分析，可以深入了解反应基质中的多种不稳定物质，并获得有价值的原位结构信息（图12和图13）。

在线 HPLC 监测和控制连续过程

色谱法特别适合于监测化学合成过程中形成的低水平杂质。开发了一种取样装置，用于对工艺流程进行代表性取样，并将反应器连接到 HPLC。在线 HPLC 实现了近乎实时的多个样品点的快速纯度分析，对反应后的杂质进行监测，从而优化和控制过程（图14）。

过程分析技术（PAT）在制药开发中具有重要作用，尤其是在反应监测方面。通过实时监测和控制关键质量属性（CQA）和关键过程参数（CPP），PAT 技术可以提高生产效率，确保产品质量的一致性，并降低成本。本文介绍了多种 PAT 技术在反应监测中的应用，包括傅里叶变换红外光谱（FTIR）、紫外-可见分光度、拉曼光谱、质谱、核磁共振（NMR）波谱和高效液相色谱（HPLC）。每种技术都有其独特的优点和适用场景，选择合适的技术取决于具体的工艺需求和反应特性。通过采用这些先进的分析技术，制药行业可以更好地理解、优化和控制制造过程，推动制药工艺的创新和发展。