追问｜精准预测糖尿病视网膜病变的背后：医工交叉攻关
·研究团队将该系统应用于中国和印度的真实临床流程，结果显示，DeepDR Plus系统可以识别高、低风险人群，为患者提供个性化筛查间隔和管理策略，可将糖尿病患者的平均筛查间隔从1年延长至近3年而几乎不发生漏诊。
糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一，并已成为全球工作年龄人口的首要致盲原因。大约每3个糖尿病患者中就有1个DR患者。早期DR患者感受不明显，医生对于DR进展风险也难以评估和预测，DR疾病的后期进展不仅给诊疗带来巨大负担，且极大增加患者致盲风险。
如何高效精准诊断糖尿病视网膜病变并评估其进展风险，一直是困扰科学界的重大难点和热点。最近，来自上海交通大学与清华大学的医工交叉合作研究成果给这一问题的解决带来曙光：糖尿病患者只需站在一台机器前拍张照片，不仅能精准诊断DR严重程度，而且能预测DR的发病进程和进展风险。
近日，上海交通大学人工智能教育部重点实验室盛斌教授团队，上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科贾伟平教授和李华婷教授团队，以及清华大学副教务长、医学院主任黄天荫教授团队，在《Nature Medicine》（自然-医学）上发表研究成果，其研制的DeepDR Plus系统是国际首创能精准预测糖尿病视网膜病变进展的深度学习系统。
盛斌在接受澎湃科技专访时表示，研究团队从2013年起就扎根于糖尿病视网膜病变AI（人工智能）诊疗这一国际前沿问题，从眼底血管特征自动提取，到DR疾病的自动诊断，再到疾病风险的精准评估，团队相继研制成功 “DeepDR” 及 “DeepDR Plus” 两代深度学习系统，助力糖尿病全球防控。
据悉，在DeepDR Plus系统的攻关中，研究团队采用来自中国、印度、新加坡等地超20万名多种族糖尿病患者的80多万张眼底图片数据，提出基于Weibull混合分布模型的疾病进展分析深度学习框架，实现对糖尿病视网膜病变进展的风险预警和时间预测，准确区分不同风险人群。
一代系统实现DR病程精准诊断
2011年，盛斌从香港中文大学计算机系博士毕业后进入上海交通大学计算机科学与工程系任教。2013年起，在上海交通大学校级医工交叉科研基金的支持下，盛斌团队与上海交大医学院附属第六人民医院贾伟平及李华婷团队开始围绕糖尿病视网膜病变特征的自动提取技术，开展医工交叉协同攻关并产生系列研究成果。
2016年，Google携AlphaGo深度学习系统成功击败国际围棋冠军李世石后，把目标也转移在如何将深度学习系统用于医疗，特别是糖尿病视网膜病变的筛查上。同年，Google团队采用深度学习系统经过大量的糖尿病视网膜病图片数据训练之后，精准诊断出中重度DR，成果发表于《美国医学会杂志》（JAMA）。
国际眼科学领军科学家、时任新加坡国家眼科中心主任的黄天荫（Wong Tien Yin）教授曾向盛斌回忆当时的感受，Google这一成果使得整个眼科学界乃至医学界都为之震动，他本人更是“彻夜难眠”。这一AI技术在当时颠覆了眼科及内分泌医生们的传统认知，仅仅通过一张眼底图像，无需进行任何额外的参数测量和人工定量评估，就能实现DR自动精准诊断。
黄天荫当时认为，Google的研究仍存在局限性，特别是其缺乏多种族的国际验证，也没有考虑到相关眼病的诊断。为此，黄天荫及其新加坡国家眼科中心团队于2017年研制成功新的深度学习系统，率先在多种族多国队列上有效地诊断出DR以及其他相关眼科疾病，成果后发表于《JAMA》。
Google和新加坡国家眼科中心的研究成果更关注中重度糖尿病视网膜病变诊断问题，盛斌认为，相关成果虽然在眼科诊疗中具有重要临床价值，但是在发展中国家，“特别是在中国，糖尿病患者基数大，知晓率低，缺少全面精准且廉价的糖尿病并发症筛查手段，糖尿病视网膜早期病变的筛查和防控对于整个糖尿病人群的早期防控有特殊价值和重要公共卫生意义。”
从公共卫生经济学角度来看，如果能通过眼部影像的AI精准筛查，准确捕获早期到中晚期的糖尿病视网膜病变的患者，就能更有针对性地对糖尿病及其并发症患者群体进行精准防控。另外医学证据表明，如果对早期糖尿病患者进行有效管理，可以实现疾病治愈，但是中重度患者的病情则只能延缓。
为了让人工智能技术对糖尿病视网膜病变实现从早期到中晚期的全病程精准诊断，盛斌团队通过与贾伟平团队的合作研制完成DeepDR系统，提出迁移强化的多任务学习框架，通过对近70万张眼底图片数据进行学习，使DeepDR能够精准区分从轻度到增殖期不同程度的视网膜病变，相关成果2021年发表于《自然》（Nature）子刊《自然-通讯》（Nature Communications）。
“在中国偏远地区，乃至印度、东南亚和非洲的一些偏远地区，由于眼底摄片设备匮乏、专业摄片人员稀缺、患者筛查依从性差及交通不便等因素，糖尿病视网膜病变的筛查普及率低，且摄片质量难以保证，导致相关病变的筛查和诊断的精准性很差，难以有效实现疾病防控。”盛斌说，2020年Google团队曾发布报告表示其糖尿病视网膜病变AI诊断系统在泰国临床落地应用中表现出强烈的“水土不服”，超五分之一的图像因为清晰度问题被系统拒绝识别，护士们不得不重拍照片，患者也辗转至其他医院就诊，相关AI系统在泰国的11家诊所落地后被排斥。
据盛斌介绍，由于DeepDR具有图像质量分析与实时反馈、病变检测和分级诊断三大功能，使得DeepDR系统不仅在中国实现落地应用，还与IDF（国际糖尿病联盟）合作共同开展“一带一路及全球中低收入国家糖尿病视网膜病变筛查项目”，覆盖40多个国家和地区，为糖尿病全球管理和防控提供中国的人工智能解决方案。
二代系统实现DR进展风险预警
2018年，贾伟平团队、盛斌团队，正式牵手新加坡国家眼科中心等国际一流学术机构，获批组建上海市代谢相关疾病智慧防控“一带一路”国际联合实验室，开展糖尿病防治领域的合作。2021年，黄天荫就任清华大学讲席教授。上海交通大学与清华大学的医工交叉团队开始对糖尿病AI辅助管理技术和临床实践开展了更为紧密的多学科合作与协同攻关。
此时，基于眼底图像来预测DR发生风险仍是全球关注的难点。在糖尿病等相关慢病诊疗和管理的临床实践流程中，糖尿病患者往往只会按照相对固定的时间间隔进行筛查或随访，并发症的确切发生或进展时间无法知晓，导致传统深度学习模型无法实现疾病进展时序轨迹的精准建模，进而无法预测个体的发病和进展时间点。
针对这一困扰全球糖尿病管理的关键技术瓶颈与临床需求，本项研究首次基于大规模医学影像纵向队列，涵盖多国多种族超20万名糖尿病患者的眼底图像和临床数据，最后研制出DeepDR Plus深度学习系统，实现了对糖尿病视网膜病变进展的风险预警和时间预测，可用于推荐个性化的DR筛查间隔和管理策略，并回答临床医生和患者共同面临的两大关键问题：“患者什么时候转诊去眼科”、“患者糖尿病视网膜病变会有多严重”。
研究团队将该系统应用于中国和印度的真实临床流程，研究结果显示，DeepDR Plus系统可以识别高、低风险人群，为患者提供个性化筛查间隔和管理策略，可将糖尿病患者的平均筛查间隔从1年延长至近3年而几乎不发生漏诊。
对于DeepDR Plus何时走向最终的临床应用，盛斌介绍，相关技术根据现行法律规定及行业规范，还需要进行前瞻性随机临床实验，以获得更为充分的临床证据。“这也是AI应用于医学的时间周期和代价成本，医学的世界有着生命至上的信仰，任何作用于人体诊疗的新技术在临床应用前，都需要进行充分的前瞻性随机临床实验，通过充分的数据分析和验证获得证据并取得医学界的共识，这仍然需要一些时间，但是我们希望不会等太久。”
DeepDR 及 DeepDR Plus两代AI医疗系统都得益于上海交通大学及其附属医院的医工交叉协同创新及国际多学科合作。对于其间长达十余年的科研经历，感慨之余盛斌提到两个词：“长期主义”和“冷板凳”。