2025年诺贝尔生理学或医学奖得主：弗雷德·拉姆斯德尔、玛丽·E·布伦科、坂口志文（从左至右）

10月6日，2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国的玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和日本的坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他们在外周免疫耐受方面的发现。三位获奖者平分1100万瑞典克朗的奖金。

调节性T细胞现身

过去认为，免疫系统不攻击自身组织和细胞是因为中枢免疫耐受，意思是产生T细胞的胸腺会对自身组织产生强烈反应并对发起攻击的T细胞进行筛选并清除。但事实上，这个筛选过程并不完美，因为只有60%至70%功能强大的T细胞被筛查出来。这意味着人体免疫系统还有另外一种机制帮助T细胞识别自我和敌人。这个机制就是外周免疫耐受，指成熟的T细胞和B细胞接触内源性或外源性抗原（如病原体）时不会形成免疫应答（反应）。

上世纪80年代初，日本科学家坂口志文在基因相同的小鼠体内分离出成熟的T细胞，并将它们注射到没有胸腺的小鼠体内。其结果显示，小鼠的外周组织中似乎存在T细胞可以保护小鼠免受自身免疫性疾病的侵害。

过去，区分T细胞的依据是它的表面蛋白，辅助性T细胞的表面标志是CD4蛋白分子，而杀伤性T细胞的表面标志是CD8蛋白分子。坂口志文花了十多年时间来区分各种类型的T细胞。他发现，一小部分表面带有CD4和CD25两种蛋白分子的T细胞是一类新型的T细胞，从健康小鼠体内移除这些细胞后，小鼠会患上严重的自身免疫性疾病，而把这些细胞输回病鼠体内，病程即被阻止。

1995年，坂口志文在《免疫学杂志》上发表研究结果，宣称发现了一类全新的T细胞，其特征是表面携带蛋白质CD4和CD25，并将之命名为调节性T细胞（Tregs）。

发现外周免疫耐受

坂口志文的研究还需要更多证据，关键的信息来自美国的玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔，他们找到了与调节性T细胞相关的基因。

玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔发现，雌鼠受到辐射后生出的一些雄性小鼠会患坏血病，但雌性小鼠幸免于难。他们意识到，其原因可能是坏血病的基因突变位于X染色体。雌性小鼠有两条X染色体，其中一条具有健康的DNA，因此能得到保护。

小鼠X染色体的DNA由约1.7亿个碱基配对核苷酸组成，经过艰苦努力，玛丽·E·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔找到了导致雄性小鼠坏血病的基因——Foxp3。2001年，两位科学家在《自然遗传学》杂志上发表了他们的研究结果，认为Foxp3基因突变既会引起小鼠坏血病，也会导致人类罹患一种罕见的自身免疫性疾病——X连锁多内分泌腺病-肠病伴免疫失调综合征（与X染色体有关）。

2003年，坂口志文和其他研究人员将调节性T细胞和Foxp3这两项独立的发现联系起来，证实Foxp3在CD4+CD25+T淋巴细胞中表现出选择性高表达，而且通过逆转录病毒载体将Foxp3转移到普通的CD4+T细胞中，可使其诱导转化为具有抑制功能的调节性T细胞。弗雷德·拉姆斯德尔的团队也独立证实了Foxp3与调节性T细胞的联系。患坏血病的小鼠体内调节性T细胞缺失，而过度表达Foxp3的小鼠体内调节性T细胞数量会大量增加。也就是说，Foxp3可控制调节性T细胞的产生。

综合研究结果，科学家得出结论：调节性T细胞可以防止其他T细胞，如杀伤性T细胞错误攻击人体自身组织，同时可以确保免疫系统在消灭入侵者后平静下来，不会继续以最快的速度工作。这些情况被称为外周免疫耐受。

外周免疫耐受在生命过程、医疗和药物研发中具有极为重要的作用，包括抑制免疫反应、维持免疫耐受，以及研发针对疾病的新药物等。例如，抑制免疫反应除了可以防止免疫系统对自身组织产生过度损害外，还可以应用于器官移植。白介素2是一种白细胞分泌的分子，可以让调节性T细胞大量生长，因此可通过白介素2来促使大量调节性T细胞产生，以抑制杀伤性T细胞的功能，防止器官移植后发生排斥反应。

此外，大量研究表明，肿瘤会吸引大量调节性T细胞来保护它们免受免疫系统的杀灭。因此，研究人员也在尝试找到削减调节性T细胞的方法，以便免疫系统的杀手T细胞可以进入肿瘤，对其进行攻击和杀灭。