一、引言：力学生物学的兴起与核心概念

力学生物学研究细胞和组织如何感知、响应并适应机械力，其核心在于理解机械线索（如硬度、粘弹性、曲率、空间约束、剪切应力等）如何转化为生物化学信号，进而调控细胞迁移、分化、增殖、免疫应答和组织重塑等过程。该领域的发展催生了力学医学，即将机械力视为疾病诊断标志与治疗靶点的新兴医学范式。

二、机械线索塑造细胞与组织行为

1. ECM硬度

• 不同组织的弹性模量差异巨大（如脑组织几百帕，肌肉约12千帕，肌腱可达兆帕级）。
• 基质硬度直接影响干细胞分化方向：间充质干细胞在软基质上分化为神经细胞，中等硬度分化为肌细胞，高硬度分化为成骨细胞。
• 传统细胞培养底物（塑料/玻璃）硬度远高于生理环境，导致体外实验结果与临床转化之间的差距。

图1.矩阵力学、调控机制和力传递的关键原理。

2. ECM粘弹性

• 天然ECM具有时间依赖的机械行为（应力松弛、蠕变、塑性变形）。
• 粘弹性影响细胞迁移、分化与力信号传递，快速应力松弛的基质可促进细胞迁移。
• 疾病中（如肺纤维化、肝癌）ECM粘弹性改变驱动疾病进展。

3. 基质曲率

• 组织曲率（凹凸面）影响细胞排列、极性与核形态。
• 凸面促进张力积累与成骨分化，凹面促进脂肪生成。
• 曲率在肿瘤形态发生（如胰腺癌、结肠癌）中起关键调控作用。

4. 空间约束

• 限制性空间（如细胞核受压）调控细胞迁移、代谢与分化。
• 核变形激活机械信号通路，促进间充质干细胞向成骨分化。
• 空间约束在肿瘤细胞侵袭与转移中发挥重要作用。

5. 流体剪切应力

• 血管内皮细胞响应血流剪切应力，发生形态重排、细胞骨架重组与基因表达改变。
• 异常剪切应力与动脉粥样硬化、血栓形成等血管疾病密切相关。

三、细胞与分子机械感知机制

1. 整合素与粘着斑

• 整合素作为跨膜受体连接ECM与细胞骨架，形成粘着斑，是力信号转导的核心枢纽。
• 通过FAK、Src等激酶将机械信号转化为生化信号。

2. 细胞骨架与LINC复合物

• 肌动蛋白丝、微管等构成力传递网络，通过LINC复合物连接细胞核，实现从ECM到核的机械信号传递。

3. 膜张力

• 作为全局机械信号整合器，调控整合素激活与聚集。

4. 关键机械感应通路

• Piezo1：机械敏感性离子通道，响应膜曲率与基质粘弹性，调控钙信号与细胞行为。
• YAP/TAZ：转录共激活因子，响应硬度、拉伸与约束，调控细胞增殖、分化与迁移。
• MAPK/ERK：经典生长因子通路也具有机械敏感性，参与细胞迁移、组织修复与肿瘤发生。

图2.健康与疾病中的关键机械感知机制。

四、生物物理工具与转化应用

• 牵引力显微镜（TFM）：量化细胞在二维/三维环境中的牵引力。
• 蛋白质微图案：控制细胞形状、粘附与迁移。
• 微流体平台：模拟血管流动、空间约束与核力学。
• 器官芯片、Brillouin显微镜、高强度聚焦超声（HIFU）等新兴工具正推动力学生物学向临床转化。

图3.解码机械生物学的生物物理和材料工具。

五、力学生物学在疾病发病机制中的作用

1. 癌症

• ECM硬化（如LOX介导的胶原交联）促进肿瘤侵袭与转移。
• 核变形与核膜蛋白（如Lamin A/C）表达降低与乳腺癌转移潜能相关。
• 组织曲率与空间约束调控肿瘤细胞侵袭与干细胞定位。

2. 纤维化与疤痕

• ECM硬化与纤维排列紊乱（如胎盘植入疾病）驱动病理机械信号转导。
• TGF-β通过整合素介导的机械激活促进纤维化进程。

3. 心血管疾病

• 异常剪切应力促进内皮功能障碍、炎症与动脉粥样硬化斑块形成。
• 微流体模型模拟狭窄血管中的血栓形成。

4. 神经退行性疾病

• 创伤性脑损伤通过机械变形引发神经炎症与胶质细胞活化。
• 脑组织粘弹性改变影响神经再生与修复。

图4.疾病发病机制中的机械生物学。

六、水凝胶与再生医学中的力学调控

• 粘弹性水凝胶：模拟生理ECM，增强CAR-T细胞的抗肿瘤活性。
• 光交联复合水凝胶：用于骨再生，如治疗双磷酸盐相关性颌骨坏死。
• DNA水凝胶：具有可编程降解与力学性能，促进骨、软骨与神经再生。
• 干细胞-水凝胶组合：通过调控基质硬度与生化信号引导干细胞定向分化，用于脊髓损伤等组织修复。

图5.水凝胶与再生医学中的机械生物学。

七、未来方向：力学医学的挑战与前景

• 神经力学：研究机械力在神经发育、损伤修复与脑机接口中的作用。
• 精准力学医学：基于患者特异性组织力学特征设计个性化治疗策略。
• 智能生物材料：开发能动态响应力学环境的适应性支架。
• 抗衰老力学调控：通过机械刺激逆转细胞衰老，提升组织再生能力。
• 生物电子学融合：开发具有机械感应功能的可植入设备与诊断工具。

图6.组织修复中的ECM刚度与代谢调控。

结语

力学生物学正在从基础科学快速走向临床转化，通过揭示机械力在健康与疾病中的核心作用，为癌症、纤维化、心血管疾病、神经退行性疾病及组织再生等领域提供了全新的治疗视角与工具。未来，力学医学有望成为精准医疗与再生医学的重要组成部分。