“健康中国 2030”提出，医疗健康产业将从“疾病治疗”向“健康管理”“疾病预防”和“康复管理”的全价值链延伸。而此目标的实现，很大程度上依赖于实时、连续监测身体内部化学细微变化的能力——如代谢物、营养素、激素和药物浓度等因素的微妙升降。

传统的血液检测只能为离散的“快照”提供支持，信息往往滞后且频率有限。尽管可穿戴与植入式生物传感器有望连续监测，但其广泛应用却一直受限于几大瓶颈：可检测的目标物种类有限、在复杂生物体液中的运行稳定性不足，以及或许最为关键的——难以实现规模化、可重复的生产制造。

近日，由美国加州理工学院高伟教授领导的研究团队带来了一项突破性研究成果，以应对上述挑战。他们设计并合成了一种兼具分子识别与信号传导双重功能、可通过喷墨打印大规模制造的核壳结构纳米颗粒。这一创新有望催生低成本、高稳定性的新一代生物传感器，为个性化健康管理开辟新路径。

图丨王敏强（来源：王敏强）

日前，相关成果已经以《可打印的分子选择性核壳纳米颗粒用于可穿戴和植入式传感》（Printable molecule-selective core–shell nanoparticles for wearable and implantable sensing）为题发表在Nature Materials[1]。

加州理工学院王敏强博士（现上海交通大学长聘教轨副教授）和叶萃博士（现上海交通大学医学院正高研究员）是共同第一作者，高伟教授担任通讯作者。

图丨相关论文（来源：Nature Materials）

为何我们需要更好的生物传感器？

可穿戴设备已深入我们生活的方方面面，但其化学传感能力的发展却相对滞后。智能手表可以轻松计算步数、测量心率，但在体液中实时、可靠地监测特定分子（如葡萄糖、维生素或治疗药物）的浓度，仍然是一项艰巨的技术挑战。

许多传感器依赖酶、抗体等生物识别元件，这些元件虽然具有高度特异性，但它们往往比较“脆弱”，在体内的复杂环境（如变化的温度、pH 值）中随着时间的推移容易失活，从而限制了传感器的使用寿命和可靠性。此外，这些传感器的制造过程通常涉及复杂、多步骤的手工修饰过程，导致传感器之间重现性很差。

“传统传感器的制造，大多涉及手工修饰电极，步骤繁琐且一致性差，难以规模化应用。”王敏强向 DeepTech 表示，“我们正是要针对性地解决传感器制造和性能上的这些痛点。”

为了突破这些限制，该课题组从底层设计了一种全新的纳米颗粒结构，巧妙地将分子识别和信号传导两种功能集成到一个稳定、可打印的单元中。其核心创新在于一种精巧的核壳结构。

图丨可打印的分子选择性核壳纳米颗粒，用于可穿戴和植入式生物传感（来源：Nature Materials）

纳米颗粒的核心部分，是由六氰合铁酸镍（NiHCF，Nickel Hexacyanoferrate）构成的立方体结构。NiHCF 属于普鲁士蓝类似物（PBA，Prussian Blue Analogue）家族，这类材料以其优异的电化学活性而闻名——它们可以轻易地得到或失去电子，从而产生可测量的电信号。虽然常见的普鲁士蓝（六氰合铁酸铁，FeHCF）也常被用于传感器，但研究人员发现，它在生理相关的缓冲盐溶液或人造汗液等环境中长期稳定性欠佳，经过多次电化学循环后会出现信号衰减和结构破坏。

而镍六氰合铁酸盐（NiHCF）则展现出显著更高的电化学稳定性，即使在 5000 次循环伏安法扫描后仍能保持其立方结构，并且几乎没有降解。

X 射线衍射分析进一步证实，NiHCF 即使在 5000 次循环伏安法扫描后仍保持其立方结构，而 CoHCF 和 CuHCF 则经历了显著的晶体结构完整性损失。这种高稳定性可归因于离子（如 Na+、K+）插入/提取过程中的增强晶格稳定性，由于在普鲁士蓝中将 Fe 替换为小半径金属原子（如 Ni）而产生的零应变特性。

包裹在稳定 NiHCF 核心外的是一层薄而多孔的“外壳”，由分子印迹聚合物（MIP，Molecularly Imprinted Polymer）构成。MIP 提供了高度选择性的目标分子识别能力。研究人员通过一种标准化的体聚合方法合成了 MIP/NiHCF 核壳结构纳米粒子，根据不同的目标分子（如抗坏血酸、色氨酸、肌酐等）选择合适的单体（如甲基丙烯酸、丙烯酰胺或 4-乙烯基苯甲酸）。扫描透射电子显微镜和能量色散 X 射线光谱表征显示，MIP/NiHCF 纳米粒子具有均匀分布的 Ni 和 Fe 元素在立方核心内，以及来自 MIP 的氧元素分布在整个纳米粒子表面。

图丨双功能核壳纳米颗粒的设计与表征，用于靶向识别和信号转导（来源：Nature Materials）

这种核壳结构的设计为传感器提供了独特的工作机制：一旦目标分子吸附在 MIP 壳的结合位点上，会阻碍 NiHCF 核心和生物液体之间的电子转移，从而减少氧化还原信号，这种变化可通过差分脉冲伏安法进行量化。

为了简化为特定目标物选择最佳单体以实现理想灵敏度和选择性的复杂过程，团队还利用名为 QuantumDock 的自动化计算框架以优化 MIP 的分子识别性能。

以抗坏血酸为例，通过分子对接和密度泛函理论评估单体与目标分子及干扰分子之间的结合能，甲基丙烯酸被确定为抗坏血酸分析的最佳单体，因为基于它构筑的传感单元表现出了最高的灵敏度及选择性。这一选择通过紫外-可见光谱光度法进行了实验验证，结果显示基于甲基丙烯酸的 MIP/NiHCF 纳米粒子表现出最高的目标吸收。

高性能可打印生物传感器

设计出强大的纳米颗粒只是第一步，如何将其投入大规模生产是下一个关键挑战。喷墨打印技术为在柔性基底上制造电子器件和传感器提供了一种低成本、高通量的途径，但这需要精确配制的墨水。

纳米颗粒必须均匀地分散在溶剂混合物中，该混合物需具备适宜的粘度、表面张力以及蒸发特性，以确保墨滴能够可靠地从打印头微小的喷嘴中喷出。

事实证明，这是一个不小的挑战。王敏强表示，那些已有成熟配方的商业化墨水（例如基于碳材料的墨水）过于单一，无法直接应用，因此团队需要为这种新型纳米颗粒“量身定制”一套全新的墨水体系。这需要大量的实验探索和优化。

简单的溶剂体系往往无法满足要求，纳米颗粒很容易发生团聚，影响墨水的稳定性和打印质量。为此，该课题组通过计算各种溶剂的偶极矩等物理化学性质，来预测它们与纳米颗粒相互作用并阻止其聚集的能力，并测试了包括单一水溶液、乙醇溶液以及其他有机溶剂体系在内的多种方案，并细致评估了它们在粘度、打印均匀性等方面的表现，甚至研究了不同溶剂混合对打印参数的影响。

最终，他们开发出一种优化的墨水配方，使用了特定比例的水、乙醇和 N-甲基吡咯烷酮（体积比 2:2:1）。这种混合溶剂能够有效分散 MIP/NiHCF 纳米颗粒，增强整体极性，减少颗粒间的自相互作用，从而获得了稳定性好、适合高分辨率打印的墨水。

图丨完全喷墨打印的 MIP/NiHCF 纳米颗粒基电化学生物传感器的表征（来源：Nature Materials）

使用优化的核壳纳米粒子墨水，研究团队成功地通过喷墨打印技术大规模、低成本地生产了柔性多功能 MIP/NiHCF 纳米粒子传感器阵列，适用于可穿戴和植入式应用。开路电位-电化学阻抗谱对打印的碳基底和打印的 MIP/NiHCF 纳米粒子电极在目标识别前后的表征，表明纳米粒子打印后阻抗降低，目标分子结合后阻抗增加，证实了 MIP/NiHCF 纳米粒子生物传感器的成功制备。

打印的 MIP/NiHCF 纳米粒子生物传感器表现出高度的可重复性，这主要归功于传感器制造过程的简单性和精确性。这个过程涉及一步喷墨打印具有目标识别和信号转导双重功能的纳米粒子膜。1,078 个打印的 MIP/NiHCF 纳米粒子抗坏血酸传感器的电化学表征显示，DPV 伏安图中还原峰高度分布一致且始终较窄，人工汗液中的平均峰电流为 611.9±67.9 nA mm-1，表明打印质量高，传感器性能稳健。

与基于酶或其他亲和力的生物传感器相比，研究表明打印的 MIP/NiHCF 纳米粒子传感器在室温存储耐久性、连续使用性和恶劣环境下的热稳定性方面表现出明显优势：

1. 在打印的 MIP/NiHCF 纳米粒子基础上，抗坏血酸传感器在室温下存储 4 个月后，仍保持超过 80% 的灵敏度。

2. 打印的 MIP/NiHCF 纳米粒子传感器可以通过施加最佳电化学电位来去除结合的目标分子，从而实现就地再生，使其能够在生物液体中进行长期、稳定、选择性和连续的生物标志物分析。

3. 在极端环境（如高温）下，打印的传感器表现出优越的性能，基于 MIP/NiHCF 的葡萄糖传感器即使在暴露于 90ºC 的高温下仍保持了 76% 的分析性能，而酶传感器在相同条件下经历了 84% 的信号损失。

从长新冠监测到治疗药物监测

研究人员进一步展示了这种传感器在实际应用中的潜力。针对长新冠患者，他们开发了集成三个传感器的可穿戴贴片，用于监测抗坏血酸、肌酐和色氨酸水平。

这些生物标志物与长期新冠症状密切相关：抗坏血酸影响免疫功能，肌酐反映肾功能，色氨酸与认知和情绪问题相关。人体试验证实，长新冠患者的这些指标与健康人群存在明显差异。

（来源：Nature Materials）

对于癌症患者，研究团队验证了传感器在监测环磷酰胺和白消安药物水平的准确性。与金标准液相色谱质谱法比较，两种药物的测量相关系数分别达到 0.92 和 0.98，证明了传感器的高可靠性。此外，他们还开发了可植入传感器阵列，能够同时监测多种免疫抑制剂，展示了对不同时间点给药的药物具有选择性识别能力。

王敏强表示，这项技术可以应用到更多的场景，包括心脏病监测、肾脏疾病监测等多种疾病的监测。特别值得一提的是，研究人员计划发展闭环系统，不仅可监测生物标志物，还能根据监测结果提供治疗。

“我们不仅是想要监测，还要进行一个闭环的治疗。”王敏强解释道。以目前市面上的糖尿病贴片为例，这些贴片不仅能通过微针进行监测，还能通过皮肤向体内注射胰岛素，为糖尿病患者提供帮助。该课题组希望将类似的闭环治疗理念应用到更多疾病的管理中。

在产业化方面，虽然还需更多实验验证，但王敏强透露类似技术已在国际上取得商业进展，如他们在美国开发的女性荷尔蒙监测可穿戴设备已成立公司并获得融资。此外，多家国内医院已表示对这项技术在心脏病个性化治疗等领域的应用兴趣。

王敏强表示，未来将继续以生物医学工程为中心，通过跨学科合作拓展应用领域。目前他的课题组已招收不同背景的学生，并探索将技术应用于动物监测，例如监测养殖鱼类的生物分子变化。

参考资料：

1.Wang, M., Ye, C., Yang, Y. et al. Printable molecule-selective core–shell nanoparticles for wearable and implantable sensing. Nature Materials (2025). https://doi.org/10.1038/s41563-024-02096-4

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