再生能力一直是科学家想要攻克的难题。壁虎断尾重生、蝾螈肢体自愈，这些低等脊椎动物拥有的“本事”，却是人类、小鼠这类哺乳动物求而不得的“超能力”。近日，北京生命科学研究所、清华大学生物医学交叉研究院研究员王伟实验室与北京华大生命科学研究院研究员邓子卿、西北农林科技大学教授罗军等团队合作，在国际顶级期刊《科学》发表研究论文，揭示了视黄酸信号通路的活性强弱是决定哺乳动物耳廓再生与否的“分子开关”。

那么，哺乳动物为什么在进化中丢失了再生能力？中国科学家从耳廓中发现的“分子开关”有何神奇？这一突破将给器官再生研究领域带来哪些启示和贡献？今天我们请北京生命科学研究所、清华大学生物医学交叉研究院研究员王伟来聊聊这个话题。

越高等物种再生能力越弱

器官再生是指个体因疾病或受伤后完全自发修复受损的组织结构，并恢复其原有功能的过程。大家较为熟知的例子是壁虎，它在感知到外界危险信号后会断尾求生，经过一段时间后，尾巴的伤口处会重新长出与原先类似的新尾巴。

其实在自然界中，拥有器官再生能力的动物分布非常广泛，在不同的动物门（指具有相似基本身体结构和发育特征的动物群体）中都能找到再生能力极强的动物。表现最为突出的是水螅和涡虫，它们几乎具有无限的再生能力，从身体上切下一个小组织都能完全再生成一个完整个体。这种强大的再生能力（全身性再生）使得其寿命很长，接近永生。然而，另一部分动物的器官在损伤后无法再生，仅能通过伤口愈合进行组织修复，如人类的中枢神经系统、心脏、肾脏等是无法通过再生进行功能恢复的。

整体来看，低等动物表现出较强的再生能力，相对复杂的高等动物再生能力反而较弱。对于导致这一现象的根本原因，科学界有多种假说。有观点认为，复杂结构或器官的再生是一个耗能耗时的过程，在面对有限的食物、激烈的竞争、复杂的环境条件时，选择更为快速且低能耗的伤口愈合而非器官再生可能更有利于生存。另外一种观点指出，动物为了更好地适应特定环境需要进化符合这种环境的新性状或者特征，而这一性状的产生可能与再生的实现不能兼容。

表达Aldh1a2基因，可以让小鼠重新获得耳孔再生能力。

耳廓成为再生研究的突破口

找到一个具有普遍性、易于获取且再生能力多样的哺乳动物器官，将有利于探索再生能力调控的基本原理。耳廓（外耳）正是符合这个要求的一种哺乳动物特有器官。

耳廓约在1.6亿年前进化形成，由皮肤、软骨、肌肉、外周神经和血管等复杂组织构成。它的产生，极大地提高了哺乳动物收集周围环境声音的效率及方向判断的准确性，对于高效躲避捕食者具有重要意义。在现存哺乳动物中，包括鸭嘴兽在内的单孔目动物缺乏耳廓，而有袋类动物则无法再生损伤的耳廓。胎盘类动物涵盖了绝大多数哺乳动物物种，其中既有可再生物种，也有不可再生物种。兔子、非洲刺毛鼠和刷尾鼠是可以进行耳廓再生的代表性动物，相比之下，小鼠、大鼠、沙鼠等动物无法再生已损伤的耳廓。

可见，耳廓在不同哺乳动物中表现出显著的再生能力差异，而通过研究这种差异，或许能够发现重启再生能力的秘密。

研究人员正在进行小鼠及兔子耳孔样品的冰冻切片及样品质量记录。

在国际上率先锁定器官再生关键基因

我们根据领域内已有的经验制作了耳廓损伤模型。即用锋利的打孔器在小鼠、兔子的耳廓上分别打一个贯穿的圆孔，对耳廓造成损伤，并观察丢失的孔洞组织是否能再生。

兔子耳廓打孔产生的孔洞一个月后被再生的组织填满，并进一步再生出内部的软骨等结构。小鼠则完全相反，耳廓打孔产生的孔洞一直存在，陪伴其走到生命尽头。令人惊讶的是，小鼠耳廓损伤后其实可以正常产生和兔子类似的芽基组织。芽基组织是许多可再生器官于再生早期产生的一群高度异质性的细胞，这类细胞为未来组织再生提供细胞来源。一般认为，芽基组织的出现是器官再生早期阶段的一个标志，也是多种器官再生的必要条件。

耳廓损伤后产生的芽基组织（主要由损伤特异性成纤维细胞组成）在小鼠和兔子中表现出显著差异，说明这群细胞的基因表达谱和细胞分化进程在可再生和不可再生的物种中大为不同。

基于这一发现，我们鉴定出9个潜在的关键性差异基因，并通过在小鼠中过表达这些基因的方式，发现激活其中两个基因便可促进再生，但只有视黄酸的限速合成酶Aldh1a2能使小鼠耳廓打孔产生的孔洞像兔子一样完全再生，逆转了小鼠耳廓不能再生的表型。值得一提的是，小鼠耳廓内部丢失的组织结构，如软骨、外周神经等也能在外源补充的视黄酸诱导下再生。

视黄酸是一种维生素A的活性代谢物，是维生素A在体内发挥关键生物活性的重要形式之一。它参与了多种重要生物学过程，如胚胎发育、器官再生、免疫调节等。于是，我们在国际上率先报道了视黄酸信号通路的关键合成酶Aldh1a2的表达强弱，是决定哺乳动物耳廓再生能力的关键，这也是目前器官再生领域中发现的首个演化过程中决定再生能力的关键“分子开关”。

这一结果暗示着在其他器官中很有可能也存在类似的“分子开关”，为人体重要器官损伤后的自我修复研究提供了一个全新的思路。

为实现器官修复再生提供全新思路

我们的研究成果证明了激活哺乳动物再生能力的“分子开关”是真实存在的，甚至可以人为操纵“开关”重启哺乳动物的再生能力。与此同时，这也给再生医学提供了新的研究范式：比较再生能力存在显著差异的物种，并从中找到启动再生的关键物质。这种范式为未来解析其他重要器官再生功能丢失的机制，提供了全新的思路与见解。

通常一个器官的结构越复杂、越重要，想要重新启动再生能力的难度就越大。原因有二：一是理想的损伤模型很难构建，需要保证实验动物在损伤后仍能生存，而重要器官的损伤往往伴随着致命的后果，这个损伤程度的分寸很难把控；二是结构越复杂、精密的器官，其损伤修复越复杂，参与修复过程的细胞类型也越多，可能需要多个“分子开关”的共同作用，才能启动再生。以上种种，皆是器官再生领域面临的难题。

不过，随着越来越多重要“分子开关”被发现，我们相信离实现“一切损伤皆可自愈”的目标已不远了。

供图：视觉中国

来源：北京日报客户端

记者：汪丹